01从“铁死亡”到“抗肿瘤”：FSP1的双重身份
铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，而FSP1（Ferroptosis Suppressor Protein 1，又称AIFM2）正是近年来被鉴定的独立于GPX4路径的“铁死亡刹车”。它通过还原辅酶Q10（CoQ10）和维生素K，直接清除脂质过氧化物，从而阻断铁死亡信号。更关键的是，将FSP1抑制剂与GPX4抑制剂联合用药，可显著增强肿瘤细胞的铁死亡敏感性，为抗肿瘤治疗提供了全新策略。
上图：FSP1与CoQ1复合物晶体结构示意图
02最新突破：相分离让FSP1“失灵”
在最新一期《Nature》子刊中，研究团队发现新一代FSP1抑制剂icFSP1能诱导蛋白发生液-液相分离，从而物理隔离FSP1活性位点，阻断其还原功能。这一发现不仅解释了icFSP1如何“欺骗”FSP1，更提示相分离可能是调控铁死亡抑制蛋白活性的通用机制。然而，FSP1究竟如何催化还原CoQ10、Vitamin K，以及中间产物如何参与抗氧化，仍是一团迷雾。
03晶体结构首次“锁定”FSP1活性口袋
为了揭开谜底，基础医学院初波教授团队联合苑辉卿团队，在《Nature Communications》在线发表题为“Structural insights into FSP1 catalysis and ferroptosis inhibition”的研究成果。他们成功解析了FSP1与FAD、CoQ1复合物的2.2 Å分辨率晶体结构，首次锁定FSP1的催化“把手”——羧基端同源二聚界面。结构显示，FSP1通过该界面将电子从FAD传递给CoQ10，完成还原循环。
046-OH-FAD：双身份的“分子哨兵”
研究最令人惊喜的发现是6-OH-FAD中间产物。它既可作为FSP1的活性辅助因子，把电子接力棒传给底物；又能在细胞内自由游走，直接捕获脂质自由基，成为天然的脂质过氧化“清道夫”。换句话说，6-OH-FAD既是催化剂，也是抗氧化剂，其双重角色为设计新型铁死亡抑制剂提供了灵感。
05多篇高分论文铺就“代谢—铁死亡—肿瘤”链路
初波团队长期深耕代谢重塑与铁死亡的可塑性调控，已在Nature Cell Biology、Advanced Science、Cell Death & Differentiation等期刊发表系列成果，构建起“代谢—铁死亡—肿瘤”调控网络。本次研究不仅填补了FSP1催化机制的关键空白，也为后续开发靶向相分离的抗肿瘤药物奠定结构基础。项目得到国家自然科学基金和省自然科学基金持续资助。
原创文章，作者：郭峰，如若转载，请注明出处：http://m.gaochengzhenxuan.com/keji/13745.html
