别让“隐匿性进展”偷走神经功能：早期启用奥瑞利珠单抗刻不容缓

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全面延缓MS疾病进展的理论与实践。

在多发性硬化（MS）的长期管理中，一个不容回避的临床问题是：临床复发以及更为隐匿的独立于复发活动的进展（PIRA），正在持续累积不可逆的神经损伤。此时，及时升级至高效疾病修饰治疗（DMT）是延缓疾病进展、保护神经功能的核心策略。本文将从MS残疾累积的双重驱动因素出发，阐述早期高效治疗的理论基础，并结合奥瑞 利珠单抗这一代表性高效DMT的关键研究数据，展示其在MS中全面控制疾病活动的循证优势。

MS残疾累积的双重驱动：临床复发与隐匿进展的共同作用

MS的残疾累积主要由两种形式驱动：一是与复发相关恶化（RAW），即在临床发作后90天之内，残疾功能障碍较基线的增加；二是PIRA，即在无明确临床复发的情况下，神经功能障碍仍持续、缓慢地累积[1,2]。近年来，研究数据深刻揭示了这两种形式在MS残疾累积中的共同作用[3,4]。

一项涵盖超过2.7万名MS患者的分析显示，复发是残疾累积的关键驱动因素：与无复发相比，在经历复发后的1年内，患者发生全因残疾恶化的风险显著增加31%~48%（P＜0.001）。与此同时，PIRA同样是不可忽视的致残因素：在复发缓解型多发性硬化（RRMS）中，持续PRIA占所有6个月确认的残疾累积事件的47.3%，而在继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS）中，这一比例更是分别高达至76.7%至83.4%[3]。这意味着，即使在疾病早期阶段，隐匿性进展与临床复发就已共同构成残疾累积。

进一步的系统综述指出，复发对残疾累积的贡献持续存在，恢复不完全和频繁的复发会显著加速整体残疾进展[5]。而PIRA的临床表现更为隐匿，常涉及认知功能下降、行走能力减退、膀胱/肠道功能障碍等维度，容易被扩展残疾状态量表（EDSS）评分所低估，但其对患者长期预后的影响却较为深远[5]。

基于上述由复发与隐匿进展共同驱动的残疾累积机制，早期启动高效DMT的临床价值日益凸显。高效DMT不仅能有效抑制临床复发，更能显著延缓PIRA所驱动的神经功能恶化。这一策略的重要性在于：神经损伤并非始于疾病晚期，而是在早期阶段即已悄然启动——甚至在临床症状出现前，血清神经丝轻链水平的升高和脑萎缩的加速就已提供了明确证据。因此，在神经损伤尚未累积至不可逆程度之前，早期启动高效DMT进行干预，正是保护脑组织储备、延缓残疾进展的关键策略[6]。

奥瑞利珠单抗：高效DMT全面控制疾病活动的循证支撑

奥瑞利珠单抗是全球首个、也是目前唯一*（截至发文前）同时获批用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS，包括临床孤立综合征、RRMS、SPMS）与PPMS的抗CD20单克隆抗体。作为一种高效DMT药物，奥瑞利珠单抗通过靶向耗竭CD20阳性B细胞，精准抑制MS的异常免疫反应，减轻中枢神经系统的炎症与损伤。多项真实世界研究已证实，该药物在控制临床复发、延缓残疾进展以及遏制PIRA驱动的隐匿性神经功能恶化方面具有优势，为临床实施早期高效治疗策略提供了坚实的循证依据。

控制临床复发

西班牙的一项共纳入144例RRMS患者多中心研究显示，奥瑞利珠单抗治疗1年后，91.2%的患者达到无疾病活动状态（NEDA-3，即无复发、无残疾进展、无MRI病灶），年复发率（ARR）从基线的1.11显著降至0.09（P＜0.001）[7]。科威特的一项共纳入332例RRMS患者的大型研究同样报告，在平均25.95个月的随访期内，95.8%的患者无复发，ARR显著下降（0.76 vs 0.05，P＜0.001），91%的患者达到NEDA-3状态[8]。土耳其的一项为期4年的MS（22例RRMS，54例SPMS，20例PPMS）随访研究进一步证实了这一疗效的持续获益：治疗第1、2、3、4年的无复发患者比例分别为96%、91%、85%和75%[9]。

延缓残疾进展

真实世界证据同样支持奥瑞利珠单抗在延缓残疾进展方面的有效性。在上述科威特研究中，RRMS患者的中位EDSS评分在随访期间保持稳定（基线1.5 vs 末次随访1.5）[8]。土耳其的研究则提供了更长期的观察数据，77%的RRMS患者在4年随访期间EDSS保持稳定，14%的患者观察到残疾改善[9]。在PPMS中，西班牙研究显示，中位随访19个月的患者中，仍有62.5%的患者未出现残疾进展[7]。

控制神经退行性变

一项基于Ⅲ期临床试验MRI数据的分析显示，与干扰素β-1a相比，奥瑞利珠单抗能显著减少丘脑体积的丢失，且在长达7年的随访中，早期持续治疗组的丘脑体积保留优势得以维持（P＜0.001）。丘脑体积丢失被视为衡量神经退行性变的重要指标，该结果为奥瑞利珠单抗保护脑组织、延缓远期残疾提供了关键影像学支持[10]。

控制独立于复发活动的进展（PIRA）

奥瑞利珠单抗的一项关键治疗价值，在于能够有效控制PIRA这一隐匿但持久的致残因素。来自Ⅲ期试验的汇总分析研究证实了奥瑞利珠单抗对PIRA的显著抑制作用。与干扰素β-1a相比，奥瑞利珠单抗治疗组的12周确认的PIRA风险降低可达36~40%[11]。

这一发现随后在真实世界临床实践中得到了验证。一项针对奥瑞利珠单抗治疗的RRMS患者的真实世界研究显示，76.5%的患者未出现残疾累积事件（PIRA占残疾累积事件的87.0%）。这表明，高效DMT不仅能抑制临床复发，更能有效延缓那些不伴随复发的、隐匿性的神经功能恶化[12]。

早期与持续治疗的获益

早期启动高效DMT是延缓长期残疾的核心策略，这一点在真实世界研究中得到了有力支持。意大利一项纳入333名MS患者的长期随访数据显示，在病程早期、EDSS评分较低时启动奥瑞利珠单抗治疗的患者，其后续发生残疾进展的风险显著更低[13]。科威特的研究也提示，在病程小于5年时启动治疗的患者，其确认残疾进展的比例（5.4%）低于病程更长的患者（8.7%）[8]。这些发现共同强调了在神经损伤尚不严重时尽早进行有效干预的重要性。

无论对于RMS还是PPMS，奥瑞利珠单抗均能有效延缓残疾进展、控制疾病活动，早期且持续的治疗可为患者带来更远期的获益，体现了高效DMT在MS治疗中的核心价值。

结语

MS的残疾进展由RAW与PIRA双重驱动，PIRA在疾病早期即已出现，其隐匿性常导致神经功能损伤被低估。因此，治疗需兼顾控制复发与延缓PIRA，早期启动高效DMT是核心策略。关键数据显示，早期并持续应用奥瑞利珠单抗，可同时遏制RAW与PIRA驱动的残疾累积，是实现脑保护、延缓长期残疾的关键策略。

调研问题

参考文献

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