金葡菌感染，用过万古、利奈、莫西仍有高热，问题究竟出在哪？

CT 示两肺多发空洞性改变。痰培养为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）（表 1）：

表 1 痰培养报告

入院后查血培养 4 管血均为 MSSA（表 2）;

表 2 血培养报告

查超声心动图（UCG）排除感染性心内膜炎，头颅与全腹 CT 也未见明显异常。

诊断为：金葡菌肺炎、金葡菌血流感染、2 型糖尿病。

参照药敏先后予万古霉素 + 左氧氟沙星、利奈唑胺 + 莫西沙星等治疗 3 周仍有发热，每天最高体温仍在 38~39 ℃ 之间，复查血培养仍未转阴。期间曾测万古霉素与利奈唑胺血药浓度，均达标。

诊断也没有问题，用药是参照药敏结果的，万古、利奈血药浓度也达标的，也未发现其它转移性感染灶，为何抗菌治疗后仍有发热、血培养仍未转阴？

抗菌方案是否合理？

答：以上抗菌方案仍有提升空间。

2007 年美国 IDSA/ATS 成人社区获得性肺炎指南 [1]：

MSSA 首选抗葡萄菌青霉素类，次选头孢唑林、克林霉素；

MRSA（甲氧西林耐药的金葡菌）首选万古霉素 or 利奈唑胺，次选 SMZ。

2011 年美国 IDSA 治疗 MRSA 感染临床实践指南 [2]：

MSSA 感染应选用 β-内酰胺类抗生素，除非对该类药物过敏。（注：抗 MSSA 的 β-内酰胺类抗生素主要是指耐青霉素酶的青霉素类，如甲氧西林、苯唑西林与萘夫西林等，与一代头孢，如头孢唑林等）

2016 年中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 [3]：

MSSA 首选苯唑西林、头孢唑林等；

MRSA 首选万古霉素、利奈唑胺。

2020 年 PPID 9e[4]（感染病学经典教材）：

MSSA 感染首选耐酶青霉素或一代头孢；

MRSA 感染首选万古霉素或达托霉素。

参照指南，MSSA 感染的首选、一线治疗是头孢唑林或苯唑西林，而万古霉素、利奈唑胺则为二线方案，不宜作为首选，指南并未推荐左氧、莫西。

还要有一点需要特别注意：尽管有临床研究表明利奈唑胺治疗金葡菌血流感染的疗效并不比万古霉素差 [5][6]，利奈唑胺并无治疗血流感染的说明书适应症，但超说明书用药应有理论及临床证据，建议完善相关手续，如临床药师会诊、家属知情同意、医务部报备与伦理审批等，以免出现医疗隐患。

所以此患者先前二线万古霉素、利奈唑胺抗 MSSA 治疗后仍有发热，复查血培养仍阳性，建议优化调整为一线方案，改为头孢唑林。

MSSA 为何首选苯唑西林、头孢唑林等 β-内酰胺类？

体外试验发现，万古霉素对金葡菌的杀菌作用较 β-内酰胺类更慢，特别是在高接种情况下（10^{7~109 菌落形成单位，CFU），而利奈唑胺则表现为抑菌活性 [7]。}

诸多研究发现，治疗 MSSA 血流感染与 IE，万古霉素效果劣于/不如 β-内酰胺类。

2003 年有一个多中心、前瞻性的观察性研究，涉及 6 家大学医院，纳入 505 例金葡菌血液感染患者，结果发现，防止细菌学失败（持续菌血症或再度恶化），萘夫西林优于万古霉素（图 1）。多变量分析发现，感染性心内膜炎与万古霉素治疗（vs  萘夫西林）伴明显的再度恶化 [8]。

2007 年有回顾性临床研究收集了 7 年间 123 例 MSSA 血症的终末期肾病血透依赖患者，分为万古霉素与一代头孢（头孢唑林）两个治疗组。多变量分析发现万古霉素治疗是治疗失败的独立因子（OR 3.53）[10]。

2008 年有回顾性分析了两家医院 294 例 MSSA 血症，结果发现万古霉素治疗组的死亡率为 37%，较 β-内酰胺类组 18% 更高（P = 0.02），多变量分析发现万古霉素治疗是金葡菌血流感染（SAB）相关死亡的独立预测因子，校正后 OR = 3.3。使用客观匹配评分系统和倾向评分系统的病例对照研究，发现万古霉素组死亡率为 37%（10/27），而 β-内酰胺组死亡率为 11%（6/54）（P < 0.01）[11]。

2015 年的前瞻性队列研究纳入了 122 家医院的 5784 例 MSSA 血流感染（此研究的样本量非常巨大），发现与万古霉素治疗相比，β-内酰胺类治疗可降低 35% 的死亡率（HR 0.65)，耐酶青霉素或一代头孢治疗的死亡风险更低（HR 0.57)。研究结论是：治疗 MSSA 血流感染 β-内酰胺类优于万古霉素 [9]。

治疗 MSSA 肺炎，β-内酰胺类同样优于万古霉素：

C González 等研究了 6 年间收集到的 86 例金葡菌肺炎，其中 54 例为 MSSA 肺炎。结果发现 MSSA 肺炎万古霉素治疗组的死亡率较氯唑西林组更高（47% vs. 0；P < 0.01），多重变量分析提示万古霉素治疗的死亡比值比（OR）为 14[12]。

左氧、莫西能否用于治疗金葡菌感染？

根据此患者血、痰培养药敏（表 1-2），MSSA 对左氧与环丙沙星敏感，那么问题来了，能否使用左氧氟沙星、莫西沙星等喹诺酮类治疗 MSSA 感染？

环丙沙星、左氧氟沙星与莫西沙星分属于二、三与四代喹氟诺酮类，二代环丙沙星对铜绿假单胞菌等 G- 菌有强大的抗菌活性，而三代左氧的抗阳性菌活性有所增加，四代莫西沙星的抗阳性菌活性进一步加强，而对铜绿假单胞菌的活性明显下降 [13]。体外研究发现，莫西沙星对于金葡菌的抗菌活性明显优于左氧氟沙星 [14]。

2019 年有美国的队列性研究比较了萘夫西林、苯唑西林、头孢唑林、哌拉西林/他唑巴坦与氟喹诺酮类（左氧与莫西）治疗 MSSA 血流感染的疗效。结果发现氟喹诺酮类与萘夫西林、苯唑西林、头孢唑林治疗 MSSA 血流感染的死亡率并无明显差异，而哌拉西林/他唑巴坦死亡率更高 [15]。

作者指出，尽管氟喹诺酮类与萘夫西林、苯唑西林、头孢唑林的临床结局相似，但左氧、莫西治疗 MSSA 血流感染的研究数据仍非常有限，不宜作为推荐选项。同时左氧、莫西的安全性需要关注，如高风险发展为艰难梭菌感染，药物不良反应有肌腱断裂、主动脉撕裂、精神异常与低血糖等，仅在其它药物不可用时才可考虑氟喹诺酮类。

2021 年 Yucel Colkesen 报道了莫西沙星单药成功 MSSA 左侧感染性心内膜炎的个案：83 岁发热女性初始经验性予莫西沙星治疗后体温正常，后续血培养检出 MSSA，对喹诺酮类敏感，UCG 发现二尖瓣赘生物，因经莫西沙星治疗热退，外周血炎症指标明显下降，莫西沙星治疗第 14 天复查 UCG 赘生物已消失，血培养转阴，遂出院莫西序贯为口服共 4 周，第 3、6 个月复查 UCG（-）[16]。

本例 MSSA 感染性心内膜炎经莫西沙星单药治疗展示了极好的疗效，但此为个案，大胆的临床尝试，所以发了 case report，个案成功不宜普遍推广，还有待于进一步的高质量、大样本的临床研究。临床仍应遵循指南，治疗标准化，当然指南不是法律，也需要个体化调整，特殊情况特殊对待。

MSSA 感染首选苯唑西林与头孢唑林；

MRSA 感染首选万古霉素与利奈唑胺；

万古霉素、利奈唑胺不是治疗金葡菌的「王牌」，仅是治疗 MRSA 的「王牌」，对 MSSA 的疗效万古霉素、利奈唑胺不及苯唑西林与头孢唑林；

喹诺酮类体外敏感未必预示体内敏感与临床有效，目前相关研究数据不足，尚不推荐常规用于治疗金葡菌血流感染与金葡菌肺炎；

群体层面应遵循指南，提倡标准化治疗，个体层面应量身定制，做到个体化治疗。

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